Characterisation of Serotonin Metabolism in Post-viral ME/CFS and Post-infectious Animal Models

Dr. Helena Radbruch stellte die Arbeit des SERIMM-Konsortiums vor, das Dysregulationen des Serotonins und des Immunsystems bei ME/CFS untersucht und dabei sowohl Proben aus Patient*innenkohorten als auch aus SARS-CoV-2-Tiermodellen verwendet. Eines der Modelle ist ein SARS-CoV-2-Mausmodell, bei dem Mäuse mit einem adaptierten Virus infiziert und anschließend beobachtet sowie Verhaltenstests unterzogen werden. Parallel dazu analysiert die Gruppe Gewebe zu verschiedenen Zeitpunkten; die Ergebnisse hierzu stehen noch aus. Die Forschungsarbeit umfasst zudem ein Hamstermodell, bei dem die Tiere mit einem humanen Virus infiziert werden. Erste Ergebnisse der Hamsterbeobachtungen deuten auf eine verringerte Aktivität nach der Infektion hin, die möglicherweise geschlechtsspezifisch ist. Multiorgan-Analysen bei den Tieren laufen derzeit noch. Im Bereich der auf Patient*innendaten basierenden Untersuchungen analysiert die Gruppe den Liquor (Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit) von Post-COVID-Patient*innen mit messbaren kognitiven Funktionsstörungen auf metabolische Veränderungen. Durch die Quantifizierung von 30 Metaboliten im Liquor untersucht die Gruppe derzeit Serotonin-Stoffwechselwege sowie die Darm-Hirn-Achse. Ihre bisherigen Forschungsergebnisse zeigten, dass Post-COVID-Patient*innen erhöhte Spiegel von Trimethylamin-N-oxid (TMAO) – einem vom Darmmikrobiom stammenden Metaboliten – sowie eine verstärkte Aktivität des Kynurenin-Stoffwechselwegs aufweisen; dies ähnelt den Befunden bei Kontrollgruppen mit entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Multipler Sklerose. Im Gegensatz dazu zeigten sich beim Tryptophan-Stoffwechselweg keine signifikanten Veränderungen bei Post-COVID-Patient*innen. Allerdings wiesen Post-COVID-Patient*innen ein verringertes Serotonin-Tryptophan-Verhältnis auf, obwohl im Liquor keine generelle Senkung der Serotoninspiegel gemessen wurde; dies stellt die Hypothese eines allgemeinen Serotoninmangels im peripheren oder zentralen Nervensystem bei ME/CFS oder Post-COVID-Syndrom infrage. Diese Beobachtungen unterstreichen die potenzielle Bedeutung der Schnittstelle zwischen Darm, Immunsystem und Stoffwechsel sowie der Darm-Hirn-Achse. Zusätzliche Analysen des aus dem Liquor der Patient*innen gewonnenen Proteoms deuten auf eine starke Hochregulierung von Immunsystem und Stoffwechsel hin. Die proteomische Profilierung von Blutproben einer weiteren Kohorte von ME/CFS-Patient*innen weist in dieselbe Richtung und hebt dabei insbesondere die Rolle der Funktion natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) sowie von Molekülen hervor, die mit mitochondrialen und synaptischen Funktionen in Verbindung stehen. Als nächsten Schritt plant die Gruppe, ihre Ergebnisse aus den Humanstudien in den Tiermodellen zu validieren. Ein weiterer Bestandteil der Forschungsarbeit ist die Post-mortem-Analyse von Hirnstammgewebe. Bei den Spender*innn handelte es sich nicht um ME/CFS-Patient*innen, sondern um Personen, die nach einer SARS-CoV-2-Infektion verstarben – darunter auch Patient*innen mit neurodegenerativen Erkrankungen. Hervorzuheben ist, dass im Gehirn kein Virus nachweisbar war. Festgestellte Veränderungen betrafen Endothel- und Mikrogliazellen, was wiederum auf Veränderungen des angeborenen Immunsystems hindeutet. Während die Forschungsgruppe aktuell noch die Rolle von Serotonin im Zusammenhang mit Hirnstammgewebe und verschiedenen anatomischen Hirnregionen untersucht und noch dabei ist Erkenntnisse zu generieren, hat sie kürzlich bereits Muskelgewebe analysiert, das mittels Biopsien von ME/CFS-Patient*innen der VADYS-ME-Studie gewonnen wurde. Mithilfe eines Deep-Learning-Modells untersuchten sie dabei die Verteilung der Muskelfasergrößen. Im Rahmen weiterer Untersuchungen sollen noch verschiedene Zelltypen mittels Einzelkern-RNA-Sequenzierung (single-nuclei RNA sequencing) analysiert werden.