Autoantibodies analysis in Long COVID and ME/CFS

Dr. Keyla Sà stellte Ergebnisse zur Untersuchung der Rolle von Autoantikörpern bei der Entstehung von Long COVID und ME/CFS vor. Bevölkerungsstudien mit mehr als sechs Millionen Teilnehmenden aus verschiedenen Ländern zeigten, dass COVID-19 das Risiko für die Bildung von Autoantikörpern erhöht; was ihr Team dazu veranlasste den möglichen Beitrag von Autoantikörper zur Pathologie von Long COVID zu erforschen. Unter Verwendung von Kohorten bestehend aus Long COVID-Patient*innen, genesenen COVID-19-Patient*innen, gesunden Kontrollpersonen und Patient*innen mit ME/CFS isolierten die Forschenden Immunoglobulin G (IgG)-Antikörper und untersuchten deren Bindungsmuster in menschlichem und mausbasiertem Gewebe. Sie stellten fest, dass Antikörper von etwa 60% der Long COVID-Patient*innen stark an menschliches Gewebe banden, insbesondere an Bestandteile des Gefäßsystems wie Endothelzellen und Perizyten. Dies deutete darauf hin, dass infektionsbedingte Autoantikörper auf Blutgefäße abzielen und möglicherweise zu neurologischen Funktionsstörungen beitragen könnten. Zudem identifizierte das Team bei Long COVID-Patient*innen mehr als 7.000 spezifische Antikörper-Zielstrukturen, die bei Kontrollpersonen nicht nachweisbar waren. Viele der Zielstrukturen deckten sich mit denen von ME/CFS, was auf gemeinsame biologische Mechanismen hindeuten könnte. Analysen zur Gewebeverteilung ergaben, dass der Großteil dieser Zielstrukturen mit neurologischem Gewebe – insbesondere dem Gehirn – assoziiert war, wenngleich auch peripheres Gewebe betroffen war. Eine wesentliche Beobachtung war die hohe Heterogenität unter den Patient*innen. Es gab keine einzelne Autoantikörper-Zielstruktur, die bei allen Long COVID-Patient*innen gleichermaßen vorlag. Stattdessen wies jede Person ein individuelles Muster der Autoantikörper-Reaktivität auf; was bedeuten könnte, dass Long COVID eher mit einer breit gefächerten Autoimmunreaktion einhergeht als mit einem einzelnen krankheitsverursachenden Autoantikörper. Clusteranalysen identifizierten zwei unterschiedliche Untergruppen von Long COVID-Patient*innen mit jeweils spezifischen Antikörperprofilen. Eine Untergruppe wies eine höhere Prävalenz chronischer Schmerzen auf und mehrere Autoantikörper-Zielstrukturen korrelierten mit der Schwere der Symptome. Kopfschmerzen zeigten den stärksten Zusammenhang mit spezifischen Autoantikörper-Reaktionen. Das Team validierte die Ergebnisse zudem in Experimenten mit menschlichem Gehirnhomogenat und anschließender Massenspektrometrie. Weitere Validierungsschritte zeigten erhöhte Autoantikörperspiegel gegen verschiedene Zielstrukturen, darunter Proteine, die mit endogenen Retroviren assoziiert sind, sowie diverse G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) und der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor, der sich als eines der bemerkenswertesten Ergebnisse herausstellte. Um zu klären, ob die Autoantikörper aktiv zur Krankheit beitragen, isolierten die Forschenden IgG aus dem Blut von Long COVID-Patient*innen und injizierten es Mäusen. Mäuse, die Antikörper von Long COVID-Patient*innen erhielten, entwickelten eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit, was sich in einer verkürzten Latenzzeit bei Schmerzreaktionstests zeigte. Wichtig ist, dass Autoantikörper von Patient*innen mit chronischen Schmerzen bei Mäusen schmerzbezogene Verhaltensweisen hervorriefen, während Autoantikörper von Patient*innen ohne Schmerzsymptome dies nicht taten. Dies deutet auf einen direkten Zusammenhang zwischen den Symptomen und der Pathogenität der Autoantikörper hin. Mäuse, die Long COVID-Autoantikörper erhielten, zeigten zudem deutliche Schäden an Nozizeptoren, darunter eine Reduktion von Nervenfaserdichte - volumen. Diese strukturellen Anomalien blieben über die Zeit bestehen und waren besonders ausgeprägt, wenn die Autoantikörper von Patient*innen mit chronischen Schmerzen stammten. Dr. Sá schlussfolgerte, dass sowohl Long COVID als auch ME/CFS durch unterschiedliche Autoantikörperreaktionen gekennzeichnet sind, die vorwiegend neurologisches Gewebe und Blutgefäße angreifen. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Autoimmunmechanismen zu den neurologischen Manifestationen von Long COVID beitragen, und legen wichtige biologische Überschneidungen mit ME/CFS nahe. Zukünftige Forschung wird sich darauf konzentrieren, zu bestimmen, wie diese Autoantikörper die Krankheit verursachen, insbesondere ob sie über Immunzellen wie Makrophagen und Neutrophile wirken oder neuroinflammatorische Prozesse wie die Aktivierung von Mikroglia auslösen.